武大郎什么时候被毒死,武大郎什么时间被毒死的

国际知名咨询公司德勤发布的《2020年健康医疗预测报告》，该报告对中国人健康状况的预测，数据非常不乐观：中国22%的中年人死于心脑血管疾病，70%人有过劳死的危险，白领亚健康比例高达76%，中青年女性易得妇科与心脑血管疾病；中青年男性面临猝死、过劳和癌症等问题，慢性病患病率已达20%，死亡数已占总死亡数的83%，各类疾病呈现年轻化趋势。

世界癌症报告也指出：2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。

癌症正越来越多地侵入人们的生活。由于种种原因，人们对于癌症的起因、防治存在不少成见和误解，影响了对癌症的早发现、早诊断、早治疗。江湖人称菠萝博士的李治中清华大学本科、杜克大学癌症生物学博士、美国诺华癌症新药开发部资深研究员，我们将菠萝博士的癌症科普文章分几次编辑推出，帮助大家对癌症有更深入的了解。

中医能治疗癌症么

西医基本实现了垄断，从放疗，化疗，靶点药物，骨髓移植到最近火得不行的免疫治疗，无一不是西医的理论和实践。

那么中医能治疗癌症么？作为普通群众，我觉得答案应该是 “能”，毕竟在现实中确实有光吃中药就稳定下来的癌症病人；但是作为被西方科学系统 “洗脑” 过的科学家，我又非常犹豫，因为我们并不知道病人 "如何/为什么” 被中药治好了。

我觉得相似的道理，中医治疗癌症之所以不受大家待见，是因为它对绝大多数人都没啥效果，但是如果能把 “生物标记” 的概念引入中医，是不是能从一定程度上改变大家的观点呢？还没那么简单。因为中药还有一个严重不符合西方科学观的东西：靶点是未知的！西药的 “生物标记” 绝大多数时候都和药物的靶点直接相关，比如ZYKADIA直接针对的就是突变的ALK蛋白活性，这同时也是 “生物标记”。中药就麻烦了，”调养五脏六腑” “增强身体机能” “促进代谢废物排出”，说白了，就是 “综合调理”。但是在西方科学家眼中，这简直就是伪科学和民科。

我们之所以不知道中药的靶点，是因为我们不知道中药里到底有什么，特别是什么是有效成分。一堆的草药，动物尸体，粪便（不信啊，去查查 “夜明砂”）之类的东西煮在一起，谁知道里面到底啥是有效成分？别说中药了，你知道 “小鸡炖蘑菇” 里面啥是有效成分么？

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现在很多人尝试用现代科学的方法分离中药中的核心有效成分，可惜成功的很少，但是偶尔也有运气好的，比如大名鼎鼎的 “青蒿素”，这种从中药青蒿中提取的化合物对治疟疾有奇效，在世界上救了几百万人，在2011年得到了号称 “诺贝尔奖前传”的 “拉斯克奖临床医学奖” 。我个人觉得如果中药是 “单方”，提纯化合物可能还有希望，如果是 “复方”，用现在的技术和理念，大家真可以洗洗睡了。可惜，中药绝大多数都是复方。

目前，我觉得纯靠中医取代化疗放疗来治癌症风险太大，成功率不会超过1%。但是中医作为西医化疗放疗后的身体调理，可能比用西医更好。西医因为靶点太单一，要做全面身体调理基本不可能的，这个时候，也许 “一锅乱炖” 的中药反而会好一些。

改变中医在抗癌界地位的最终办法还得是大规模临床双盲实验，让客观效果说了算。这是不变的真理，对各种医疗办法和技术都适用，无论你是东方医学还是西方医学，喜欢混沌还是单一。

最后说句不科学的幻想：最近两年癌症研究领域的最大突破是临床上免疫疗法的成功，虽然目前还是早期，只测试了很小部分病人，但是临床实验结果确实让人鼓舞，比如在皮肤癌中的效果超越了现有的所有药物，让很多只能活几个月的病人多活了几年 ！ 我一直觉得中医中很多药强调的所谓 “系统调理”，也许靶点是在免疫系统？！如果是这样，也许我们真有幸有一天在抗癌药物领域看到中国传统医药大发异彩了。

神奇的抗氧化保健品

不知从何时开始，“抗氧化” 成了家喻户晓的词，尤其是各类保健品们，都愿意给自己带上 “抗氧化” 的标签。从简单的维生素E，胡萝卜素，到名字更高级的 “灵芝孢子粉” “葡萄籽油” “虾青素”，无一不是以 “抗氧化” 作为主要卖点。抗氧化保健品能预防衰老，预防癌症，预防糖尿病，预防老年痴呆，增加怀孕几率，改善皮肤，改善睡眠和减肥。总之，很神奇！

商家的观点主要是：（1）我们的身体无时无刻不受到各种内在的外在的摧残，于是产生了氧化自由基，破坏DNA；（2）坏细胞会导致衰老或者癌症；（3）抗氧化的保健品就能阻止氧化自由基的形成，从而预防衰老或者癌症。

这里面的（1）是有科学依据的，（2）单独看是对的，（3）则是彻头彻底的 “洗脑广告”。一个优秀的 “伪科学”，一定要包含一定的真科学成分。抗氧化保健品无疑是个携带优秀基因的 “伪科学”。

氧化自由基破坏DNA，破坏任何东西，都是在细胞层面，绝大多数 (>99.99%) 被自由基破坏的细胞都会被我们的免疫系统自动清除，根本轮不到它们来引起衰老或者癌症，真正导致衰老和癌症的，都是系统性的变化。即使退一步，有个别被自由基破坏的细胞活下来了，也没有任何证据证明靠外源吃抗氧化剂就能清除这种细胞，或者预防这种细胞的产生。抗氧化产品的一切好处都发生在群众的想象之中。

而唤起群众想象，把抗氧化保健品真正推向广大消费者的，不是医生，而是另一些有社会号召力的人，比如鲍林同学 (Linus Pauling)。

鲍林是美国最有名的化学家之一，在量子化学和结构化学上有相当牛x的贡献。他先在54年得了诺贝尔化学奖，又在62年得了诺贝尔和平奖，成为历史上两位得过两个不同的诺贝尔奖的人 (另一个是居里夫人，但我觉得和平奖就是一个笑话)。也许是鲍林想得第三个医学生理诺贝尔奖，成为宇宙第一人，又所谓不想当好医生的和平使者不是好化学家。鲍林在后半生开始拼命推崇用维他命C来治病，开始是感冒，后来发展到癌症。还和医生合作，象模象样地设计临床试验来证明癌症病人吃维他命C能延长寿命，发了好文章。结果很快就被人发现他的临床试验设计有严重问题：吃维C的病人本来症状就轻一些，当然活得久。

后来Mayo Clinic等大医院做了更大规模的试验，发现维C完全无效。但群众对名人的信任是无限的，无论这个名人是不是专家 (参见某央视主持在反基因中的号召力)，一个想当好医生的化学家和和平使者成功给群众上了一个科普课。商家一看，机会来了，迅速推出产品给大家洗脑，一个抗氧化保健品的 “伪科学” 就此诞生。

戴.比尔斯 (De Beers) 公司1947年的一个广告："A Diamond is Forever”，被评为20世纪最佳广告，因为这一个广告彻底改变了钻石的地位，钻石戒指成了订婚戒指的必然选择，在这之前很少有人见过戒指上带钻石，订婚一般是红蓝宝石之类。但现在，没人再去追究为啥 “钻石恒久远，一颗永流传”。情人节的巧克力和玫瑰花，万圣节的糖果和服装，圣诞节的装饰和礼物，无一不是各大相关商家推波助澜，在很短的时间内改变了整个社会的价值观和消费习惯。抗氧化营养品也是一个很成功的广告战役。

抗氧化保健品 (或者任何保健品) 在抗癌，抗衰老上的效果一直是有很大争议的。基本所有的大规模双盲临床实验都证明长期吃抗氧化保健品没有任何好处(1，2，3)。去年一篇很好的科学报道直接证明吃抗氧化药物反而增快了动物模型上癌症生长速度[4]。在美国国家癌症研究所（NCI）的官方网站上，也明确指出，吸烟的肺癌患者如果吃抗氧化药物，实际会加速肿瘤生长和复发（5，6）。现在正有几个很大的临床实验，在进一步验证抗氧化剂在放疗和化疗后对病人的影响，我们拭目以待，但是从历史上所有的数据来看，也许没有副作用就是最好的结论了。

在我看来，饮食均衡健康是王道，能少吃所谓的保健品就少吃，以后谁再给你推销神奇的抗氧化保健品，请三思后拒绝。

心情好才是真的好，免疫系统好才是真的好！

溶瘤病毒，以毒攻毒还是毒上加毒

最近中山大学的颜光美教授研究小组火了，因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长，而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。

好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说：溶瘤病毒是真实存在的，现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。

我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。(一群人站成一排，第一个人开始说一句话给第二个人听，第二个给第三个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑)

第一个（颜教授团队）说：M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用，对正常细胞影响比较小，在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中，能"减缓"肿瘤生长，对小鼠没有"太强"的毒性。（1）(大家注意一下引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要）

第二个（有些科学素养的媒体）说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用！

第三个（基本没有科学素养的媒体）说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。

第N个（无名真相群众）说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖！（这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的）

几次传话（转载）以后，意思已经完全变了，从一个严谨的科学研究课题，变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车，就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的这种“热情”，也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上架么？

颜教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验（再感叹一下中国速度），3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，认真，仔细，科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献，但是前提得是”靠谱“。

好了，回到溶瘤病毒（Oncolytic Virus），到底是个神马东西，现在临床到什么地步了？

所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解，破碎，死亡的一类病毒。需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多。

用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法，100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少（4，5）。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都被严重感染，甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“，成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。

到了1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，这时候出现了新一代狂野医生，希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比，虽然新狂野医生实验设计规范了许多，但干的事情却基本是一样：肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内！可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。

新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型，一个做临床，神雕侠侣，珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文（6，7），顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念，可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用！

但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中，人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒，狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限，但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。

另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别，然后清除掉了，能到达肿瘤部位的微乎其微。

在后面的三，四十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。

直到1990年后人们能够对基因进行改造（传说中的转基因），曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒，有很多的好处：

1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。

2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。

3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。

1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。

2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。

3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。

从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后（8），群雄并起，在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止，美国FDA还没有批准任何一个溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进（Amgen）的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec，现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。

值得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市（9）！这个叫H101的病毒在临床上基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了，钱倒是赚了不少，但是也没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头效果差不多。

总之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但临床效果一直很有限。在过去的100多年，这个概念几起几落，但是最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合以后，也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。

免疫疗法，抗癌药物的第三次革命

这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生，科研工作者，病人和媒体大众都很兴奋。 “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！ 《科学》杂志给予评论：“This year marks a turning point in cancer， as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ （今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！）

在过去的20年，也有很多别的抗癌新药，为什么大家对”免疫疗法“特别推崇？

因为这是一次革命！

免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。

现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命：

第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy），现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成”不可逆伤害”，乃至死亡。

有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎，臭名昭着的“中国好毒药”，现在被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，居然被FDA批准在美国临床上发光发热，用于治疗白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。

药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index)，描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异，越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大，相反抗生素的治疗指数就很大。

第二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！

所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% （2）。

第二次革命出现了！

格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数“比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物上市。

第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！

免疫疗法，相对传统化疗或靶向治疗，有一个本质逻辑区别：“免疫疗法”针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。

以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效。（三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。

”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势：（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。

2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜，原因是它虽然增加了病人生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。到了2013年，作用于相同靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda），发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已经转移）身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)！

这就是第三次革命！

目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。